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          【干貨】藥物合成小試至中試:工藝研發與控制3

          發布時間:2020-06-22      點擊次數:1548

          投料前的準備:

           

          1. 對設備(反應釜、真空設備、離心機等),尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作,要結合清洗工作進行聯動試車,以確保投料后不用再動火,在無泄漏的前況下,進行設備管道保養。

          2. 做好設備的清洗和清場工作,確保不讓雜物帶入反應體系,防止產生交叉污染和確保有序的工作。

          3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數,計算投料量做到原材料配套領用,質量合格,標志清楚,分類定置安放。

          4. 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。

          5. 生產條件的檢查:蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啟后的前后溫差),閥門開關是否符合要求。

          6. 物料是否均相,攪拌是否足以使他們混合均勻,固體是否沉積在底閥凹處,尤其固體催化劑或難溶原料的沉積,如何采取避免沉積的措施。

          各種儀表是否正常?估計整個過程(物料淺滿發生變化和投料偏少時)溫度計是否能插到物料里。

          7. 寫好操作規程和安全規程。

          8. 對職工進行培訓,工藝培訓(尤其要講清楚控制指標和要點,違犯操作規程的危害和管道走向,閥門的進出控制,落實超出控制指標和突發事件的應急措施)。進行安全培訓和勞動保護培訓。

          9. 明確項目的責任人,組織好班次,骨干力量安排好跟班,明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。

          10. 做好應急措施預案和必要的準備工作。

           

          生產過程中的GMP要求:

           

          1. 嚴格按照給定的工藝要求進行生產。

          2. 按照給定的投料系數投料,投料量的計算需要他人復核。

          3. 稱料時需要復核原材料是否正確,稱量后需他人復核,稱量完成后應及時更改物料的狀態標識,使其與實際相符、剩余物料放在地點。

          4. 及時填寫生產設備及現場的的狀態標示。

          5. 及時、完整、正確填寫生產記錄,特別是與小試現象不一致的地方,要做詳細的記載

          6. 做好安全防護工作,出現安全問題時,及時匯報,按照應急預防措施正確處理。

          7. 出現與小試不一致的現象時,及時溝通,盡快拿出后續操作方案。

          8. 生產過程中產生的“三廢”按規定處理,不能任意排放。

          9. 節約用水、用汽、用電、用冷凍……,生產操作完成后的設備及時關停。

           

          生產過程注意事項:

           

          1. 嚴格按操作規程、安全規程操作,不能隨意更改。如發現新問題需更改,必須有充分的小試作基礎。

          2. 嚴格控制反應條件如溫度,PH值等,萬一超標應及時進行處理(小試就應考慮到,小試應做過破壞性試驗,找出處理辦法)。

          3. 注意中試,試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣,溫度變化存在滯后性,應提前預計到這一點進行有關操作。

          4. 真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理,尤其在高溫情況下,應及時采取應急措施。

          5.突發停電,停汽,停水,停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施(必要時配備和啟用備用電源,N2保護等)。

          6.注意生產中的放大效應,一般應逐步放大,不能單考慮進度,否則“欲速而不達”,要循序漸進。

          7.由于不可預計因素和放大效應的存在,對單批投料量必須進行控制,實行分級審批制度。

          8.對反應過程中的現象進行認真的仔細的觀察,及時記好記錄,并及時分析出現的現象,要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心,密切關注整個生產過程的情況,及時采取措施解決出現的問題。

          9.每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法,每一步進行嚴格控制,可與反應中出現的現象綜合起來判斷。

          10.正確選擇后處理方法。進行過濾、萃取、結晶和重結晶等單元操作,在選擇萃取劑和溶劑時,正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時,要考慮經濟性和可行性,如價格,毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。

           

          中試生產完成后的工作:

           

          1.及時清場(生產文件回收,桌椅的清潔,各種可重復使用的生產工具的定置存放,生產垃圾的清理,生產現場的整理)。

          2.生產設備的清潔(連續生產時的清潔,換產品時的清潔,*好是按照清潔驗證方案的清潔方式進行清潔)。

          3. 剩余物料的退庫。

          4. 及時更換狀態標示牌(設備狀態、衛生狀態)。

          5. 產品入庫或按規定放在地點。

          6. 廢溶液,回收溶劑存放在地點,廢固體按規定進行處理。

          7.及時總結,找出小試和中試時的差異,結合檢驗結果,對中試做一個真實,客觀的評價,并提出改進建議,為正式生產打下基礎。

          8. 根據中試結果,結合研發時的各種資料,編制(或修訂)出符合生產要求的產品工藝規程、工藝驗證方案。

          9.根據工藝規程,結合中試放大時的操作經驗,編制(或修訂)出在生產上切實可行的操作規程。

          10. 根據工藝規程,操作規程及各種生產文件的要求,編制出符合填寫要求的生產記錄。

          11. 結合小試和中放的結果,編制出符合要求的清潔規程和清潔記錄。

          12. 編制出有明確檢驗方法,且清潔方式是切實可行的清潔驗證方案及驗證報告。

           

          已有標準API中試放大應注意:

           

          1.反應設備改變對反應條件的影響:實驗室一般用玻璃儀器(耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導容易)。中試以上規模一般用不銹鋼或搪瓷反應罐。不銹鋼容器:需研究金屬離子干擾;搪瓷反應器:應程序升溫或降溫,重新確定反應條件并研究對反應產物收率和純度的影響。

          2.反應溶劑:中試盡量革除一類溶劑,用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑,研究溶劑改變對反應進程、速度和收率的影響。

          3.攪拌與傳質:中試時反應物體積成百倍增加,重點研究攪拌速度和攪拌槳類型對反應進程和產品純度的影響。

          4.熱量傳導:中試時反應容器增大,攪拌不均勻,不同位置熱量不均衡,需提高供熱/冷設備的功率和效率,嚴格檢測不同位置的反應溫度。另外規模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。

          5.原材料、試劑、溶劑的級別:小規模生產一般用分析純或化學純;規?;a一般用工業級原材料。中試時需進行不同級別原材料的替代研究,有時還需重新成本核算。

          6.新生成雜質:中試時重點研究。若新雜質量較大,還需定性研究以分析產生原因,并進一步研究減少產生量,必要時制定注冊標準加以控制,并考慮新雜質的安全性問題。

          7.有機溶劑殘留量:實驗室規模一般用紅外干燥或真空干燥箱,很容易控制有機溶劑殘留量;中試及生產規模一般用普通干燥箱或自然干燥,需重新考察。

          8.晶型控制:中試和小試相比容器材質、結晶速度、結晶時間等皆可能不同,晶型也可能改變??诜腆w制劑的API(尤其是難溶性藥物)應考察中試和小試時的晶型是否一致。

          9.三廢處理:中試以上規模生產時三廢生成量成百倍千倍地增加,需進一步研究三廢的循環利用和無害處理。

          10.申報時應提供中試以上規模樣品的研究結果,但很多申報單位僅做實驗室規模樣品或將實驗室規模成比例地簡單放大,可能導致修改工藝和質量標準等補充申請。

           

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