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            【干貨】藥物合成小試至中試:工藝研發與控制1

            發布時間:2020-06-22      點擊次數:2301

            什么是工藝過程?

             

            工藝過程的概念:在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序,條件(包括配料比,溫度,反應時間,攪拌方式,后處理方法和精制條件等)通稱為工藝條件。

             

            制藥通行慣例是:

            1、小試階段——開發和優化方法

            2、中試階段——驗證和使用方法

            3、工藝驗證/商業化生產階段——使用方法,并根據變更情況以決定是否驗證

            4、批量的討論備注:中試批量應該不小于大生產批量的十分之一(√)大生產批量不得大于中試批量的十倍(×)

             

            小量試制階段

            對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成,積累數據,提出一條基本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生產的關鍵性問題。如縮短合成路線,提高產率,簡化操作,降低成本和安全生產等。

             

            小試階段的主要任務:

            1.工藝:反應參數,工藝過程后處理方式

            2.物料: 物料屬性, 物料控制

            3.結構確證

             

            小量試制階段的任務:

             

            1、研究確定一條zui佳的合成工藝路線:

             

            一條比較成熟的合成工藝路線應該是:合成步驟短,總產率高,設備技術條件和工藝流程簡單,原材料來源充裕而且便宜。

             

            2. 用工業級原料代替化學試劑:

             

            實驗室小量合成時,常用試劑規格的原料和溶劑,不僅價格昂貴,也不可能有大量供應。大規模生產應盡量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探明,用工業級原料和溶劑對反應有無干擾,對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業級原料生產的zui佳反應條件和處理方法,達到價廉、*質和高產。

             

            3. 原料和溶劑的回收套用:

             

            合成反應一般要用大量溶劑,多數情況下反應前后溶劑沒有明顯變化,可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產物,反應不完全的剩余原料,揮發性雜質,或溶劑的濃度改變,應通過小試研究找出回收處理的辦法,并以數據說明,用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用,不僅能降低成本,而且有利于三廢處理和環境衛生。

             

            4. 安全生產和環境衛生:

             

            安全對工業生產至關重要,應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應;避免采用易燃、易爆的危險操作,實屬必要,一時又不能解決,應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑,尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產的特點之一是原材料品種多,用量大,化學反應復雜,常產生大量的廢氣、廢渣和廢物,處理不好,將嚴重影響環境保護,造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮,并提出處理的建議。

             

            中試與小試區別

             

            小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上,兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作,化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定,拿出合格試樣,且收率等經濟技術指標達到預期要求,就可告一段落,轉入中試階段。中試過程要解決的問題是:如何釆用工業手段、裝備,完成小試的全流程,并基本達到小試的各項經濟技術指標,當然規模也擴大了。

             

            為什么要中試

            1. 規模不同

            2. 原料來源不同

            3. 攪拌方式不同

            4. 熱量的傳遞方式不同

            5. 反應器的材質不同

             

            中試放大的目的

             

            中試是從小試實驗到工業化生產必經的過渡環節;在生產設備上基本完成由小試向生產操作過程地過渡,確保按操作規程能始終生產出預定質量標準的產品;是利用在小型的生產設備進行生產的過程,其設備的設計要求,選擇及工作原理與大生產基本一致;在小試成熟后,進行中試,研究工業化可行工藝,設備選型,為工業化設計提供依據。所以,中試放大的目的是驗證,復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經濟技術指標是否接近生產要求;研究選定的工業化生產設備結構,材質,安裝和車間布置等,為正式生產提供數據和zui佳物料量和物料消耗。

             

            中試放大的重要性

             

            中試就是小型生產模擬試驗。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案,它進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律,并解決實驗室中所不能解決或發現的問題,為工業化生產提供設計依據。雖然化學反應的本質不會因實驗生產的不同二改變,但各步化學反應的zui佳反應工藝條件,則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說,中試放大是快速,高水平到工業化生產的重要過渡階段,其水平代表工業化的水平。

             

            中試放大是藥品研發到生產的必由之路,也是降低產業化風險的有效措施。

             

            中試放大階段的任務

             

            1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求,是否適合工業化生產。

            2、驗證小試工藝是否成熟合理,主要經濟指標是否接近生產要求。

            3、進一步考核和完善工藝條件,對每一步反應和單元操作均應取得基本穩定的數據;進行物料衡算。

            4、設備材質和型號的選擇。

            5、確定各步反應對傳熱和傳質的要求。放熱反應中的加料方式,加料速度對反應的影響。

            6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。

            7、加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)

            8、提出“三廢”的處理方案;

            9、原材料,中間體的物理性質和化工常數的測定。

            10、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準、分析方法;

            11、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規格或標準;一般來說,中試所采用的原料、試劑的規格應與工業化生產時一致。

            12. 消耗定額,原材料成本,操作工時與生產周期等的確定。

            13. 提出整個合成路線的工藝流程,各個單元操作的工藝規程。

             

            中試放大的任務

             

            小試工藝成熟后,必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大,中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同,小試時盡量摸擬中試的條件去做,另外,切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備,物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤,有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題,你怎么都憑空想象不出來的,所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節,尤其是異常情況不要放過,否則非常麻煩。

             

            修訂并確定在中試設備條件下各步反應zui佳工藝參數的適用范圍,必要時修正或調整相關的工藝過程,嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。

             

            中試放大的方法

             

            1. 經驗放大:主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型裝置)

            來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

            2. 相似放大:主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性,只適用于物理過程放

            大。而不適用于化學過程的放大。

            3. 數學模擬放大:是應用計算機技術的放大,它是今后發展的方向。

             

            進行中試要具備的條件

             

            1. 小試收率穩定,產品質量可靠。

            各步反應的工藝過程及工藝參數已確定(如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制,提取、分離、結晶、過濾、干燥等)。

            2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定(晶型、溶殘);小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定;

            3. 必要的材質腐蝕性試驗已經完成;

            4. 已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。

            5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。

            6. 已提出安全生產的要求。

             

             

             

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